Efectos neurotóxicos del paraquat sobre el sistema nervioso central de rata y su implicación en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas

Resumen

El paraquat (PQ) es un herbicida capaz de producir alteraciones a múltiples niveles orgánicos, especialmente en el sistema nervioso central (SNC), pudiendo conducir a la aparición de disfunciones cognitivas, de las que los mecanismos implicados no están completamente determinados. Los procesos de aprendizaje y memoria están regulados por el sistema colinérgico de las regiones cerebrales del prosencéfalo basal y el hipocampo, por lo que la alteración de la transmisión sináptica o muerte de neuronas a dichos niveles podría estar relacionada con el deterioro cognitivo inducido por el paraquat, similar al manifestado en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). En este sentido se ha descrito que el paraquat, además de producir pérdida de neuronas, induce la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO), la formación de proteínas citotóxicas (Beta-amiloideas y Tau), la aparición de alteraciones en el número y tamaño de las terminaciones dendríticas de las neuronas, la alteración de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y de los de ciclooxigenasa 2 (COX-2), implicada en la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), habiendo sido relacionado todo ello con la inducción de muerte celular. Por otra parte, se ha descrito que existe relación entre la actividad estrogénica y la expresión de enzimas antioxidantes y de proteínas sinápticas, así como con la regulación de BDNF y PGE2, por lo que un efecto antiestrogénico del paraquat podría producir la alteración de estos mecanismos, lo que daría lugar a los déficits de memoria y aprendizaje descritos. De acuerdo con todo lo expuesto, hipotetizamos que el paraquat podría actuar como disruptor estrogénico, induciendo estrés oxidativo y acumulación de proteínas Beta-amiloideas y Tau, favorecida por la alteración de los mecanismos de eliminación de estas proteínas, dando lugar a alteraciones de las proteínas sinápticas y de las vías de señalización de BDNF y PGE2, que conduzcan a la reducción de la viabilidad de las neuronas del hipocampo y, en consecuencia, a la muerte de dichas células. De este modo aportaríamos nueva información que pueda explicar los déficits cognitivos inducidos por la exposición al paraquat, así como los mecanismos a través de los que se originan. El presente trabajo muestra que el paraquat, tanto tras exposición única como repetida durante 14 días, induce muerte celular de las neuronas del hipocampo, mediada, en parte, por la reducción de la expresión de las proteínas sinápticas, el incremento de la generación de ERO y la acumulación de proteínas Beta-amiloideas y Tau totales y fosforiladas; dichos efectos están producidos, a su vez, por la disminución de los niveles de mBDNF y del receptor TrkB, la sobreexpresión de P75NTR, el incremento de los niveles de PGE2 y la sobreexpresión de los subtipos 1 y 3 del receptor de PGE2, todo ello inducido, en parte, a través de la disrupción estrogénica producida por el paraquat. Todos estos mecanismos alterados por el paraquat y sus efectos podrían explicar las alteraciones cognitivas descritas asociadas a la exposición al paraquat. Nuestros resultados resultan de gran interés porque aportan nuevos datos acerca de los mecanismos neurotóxicos del paraquat, los cuales pueden ser de utilidad en la realización de evaluaciones del riesgo de este compuesto y en la determinación de dianas terapéuticas para el tratamiento de intoxicaciones con este herbicida y frente a ciertas enfermedades neurodegenerativas.