Mitochondrial dynamics and quality control mechanisms in huntington's disease

Resumen

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria causada por la mutación de la huntingtina (mHtt) que ocasiona síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos. La característica neuropatológica más relevante es la atrofia del cuerpo estriado, debida a la pérdida de neuronas predominantes en esta región y al aumento de astrocitos reactivos. A pesar de que se desconocen los mecanismos precisos que determinan la degeneración selectiva del estriado en la EH, diversos estudios han propuesto que la disfunción mitocondrial podría estar implicada. Por ello, en esta tesis, hemos evaluado distintos mecanismos de regulación de las dinámicas mitocondriales que podrían comprometer las neuronas estriatales de la EH. Primero, demostramos que las neuronas estriatales de la EH presentan un aumento de fisión mitocondrial, que perturba la morfología y los contactos de este orgánulo con el retículo endoplasmático. Estas alteraciones comportan la desregulación de la homeostasis del calcio, contribuyendo así a la vulnerabilidad estriatal de la EH. A continuación, comprobamos que los astrocitos estriatales de la EH manifiestan algunos rasgos de astrogliosis como hipertrofia celular y aumento de la respiración mitocondrial, provocando el aumento de fisión mitocondrial. Asimismo, vimos que las mitocondrias de astrocitos de la EH inducen un efecto nocivo en las neuronas estriatales. Por todo ello, las alteraciones de la función mitocondrial por la mHtt contribuyen a la degeneración estriatal de la EH, ya sea por afección del propio astrocito o por la comunicación con la neurona a través de mitocondrias. Finalmente, demostramos que Pyk2 es fundamental para la regulación de las dinámicas mitocondriales y de los contactos entre retículo endoplasmático y mitocondria en las neuronas. Dadas las alteraciones mitocondriales en la EH previamente mostradas y la implicación de Pyk2 en procesos neurodegenerativos, sugerimos que la desregulación de Pyk2 podría modular las perturbaciones en las dinámicas mitocondriales que ocurren en el estriado de la EH.