Identification and characterization of an oncogenic form of IKK? in colorectal cancer

Resumen

INTRODUCCIÓN: El epitelio intestinal normal es capaz de auto renovarse mientras mantiene un estricto equilibrio entre la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular y la muerte celular. Si uno de estos mecanismos se ve alterado puede aparecer cáncer colorectal. El cáncer colorectal es una enfermedad que consiste en un crecimiento celular incontrolado en el intestino grueso. Es el segundo y el tercer tipo de cáncer más común en hombres y en mujeres, respectivamente (Colorectal Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2008. GLOBOCAN 2008). La vía de NF-kB es un importante regulador de la inflamación1,2 . Una excesiva respuesta inflamatoria ha sido relacionada con un 20% de todos los tipos de cáncer 3,4. De hecho, la activación de NF-kB ha sido demostrada en distintos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer colorectal, aunque sin mutaciones en elementos de esta vía. IKK¿ es un elemento importante en la activación y regulación de NF-kB 5¿7. La función nuclear de IKK¿ es capaz de regular la transcripción de distintos genes y ha sido relacionada con la progresión del cáncer y de las metástasis8¿10, aunque la conexión mecanística sigue sin entenderse completamente. Por otro lado, NF-kB puede desarrollar funciones protumorigenicas o antitumorigenicas en distintos contextos11, de manera que la inhibición general de NF-kB podría ser una buena estrategia solo en un contexto determinado. Además, la inhibición general de NF-kB es tóxica para la célula 10, de manera que son necesarias nuevas dianas terapéuticas para desarrollar nuevos tratamientos. OBJETIVO: El objetivo de esta tesis es caracterizar el papel de la forma activada de IKK¿ en las células de cáncer de colon y usar esta información para identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer de colon. RESULTADOS: Hemos sido capaces de demostrar que los núcleos de las células tumorales contienen una forma activa de IKK¿ de 45 kD (p45-IKK¿). Esta forma truncada de IKK¿ se forma mediante la acción de las catepsinas B y L, enzimas localizadas en los endosomas y cuya acción está incrementada en células de cáncer colorectal. p45-IKK¿ activada y nuclear forma un complejo con IKK¿ no activada y con NEMO que es capaz de mediar la fosforilación de Histona H3 y de SMRT. La formación de p45-IKK¿ es necesaria para prevenir la apoptosis de las células cancerígenas y para mantener el crecimiento tumoral. Estos resultados han sido publicados en la revista Cell Reports (Margalef et al., 2012). También hemos observado que KRAS a través de BRAF induce la activación de p45-IKK¿ sin afectar la vía de NF-kB. También hemos demostrado que p45-IKK¿ es necesaria para la transformación celular inducida por KRAS/BRAF y que inhibidores de la función endosomal inhiben la actividad de p45-IKK¿. Mediante el uso de un modelo ortotópico xenograft humano hemos demostrado la eficacia de estas drogas en prevenir la capacidad metastática de células primarias de cáncer de colon de un paciente con resistencia adquirida a la quimioterapia estándar. DISCUSIÓN: La relevancia de este trabajo reside en la caracterización de una nueva forma de IKK¿ cuya función no es necesaria para la activación de la vía clásica o alternativa de NF-kB pero que tiene potencial tumorigénico. Es de vital importancia para el desarrollo de futuras dianas terapéuticas distinguir entre las funciones oncogénicas y las funciones necesarias para el desarrollo normal de una célula. Creemos que nuestro descubrimiento abre la posibilidad de diseñar nuevos tratamientos anticancerígenos que afecten al procesamiento de IKK¿ y que deberían restringir los efectos negativos de inhibir de manera general la actividad IKK¿ y por tanto NF-kB. Por otro lado, nuestro trabajo ha identificado IKK¿ como un efector downstream de RAS en cáncer, y esta función específica de IKK¿ parece ser solo necesaria para las células tumorales. Esto sugiere que su inhibición debería tener una toxicidad reducida para las células normales y para los pacientes en general. Usando toda esta información pretendemos diseñar una nueva combinación de drogas que mejore la efectividad de la quimioterapia convencional para prevenir la metástasis. Nuestro objetivo actual es descubrir inhibidores nuevos y más efectivos de la función endosomal que tengan una especificidad más alta en prevenir la activación de p45-IKK¿. Creemos que esto abrirá una nueva e inesperada manera de tratar tumores con activación de KRAS/BRAF. Del mismo modo, estamos trabajando en la identificación de nuevas molecular que inhiban específicamente los efectos oncogénicos de IKK¿, sin afectar no solo la actividad normal de NF-kB, pero también sin afectar la actividad normal de IKK¿. 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