Regulación de la actividad de la GTPasa RRas2 por interacción directa con los receptores de antígeno

Zusammenfassung

El receptor para antígeno de células T (TCR) está formado por dos subunidades ( y ) responsables del reconocimiento del ligando, y las subunidades CD3, CD3, CD3 y CD3, encargadas de la transmisión de señales al interior del linfocito. Los linfocitos B, por otra parte, poseen un receptor para antígeno (BCR) formado por una molécula de inmunoglobulina de tipo IgM o IgD, anclada a membrana y unida no covalentemente al heterodímero Ig-Ig, que juega un papel equivalente al de las subunidades CD3 en los linfocitos T. Tanto las cadenas CD3 como las de Ig e Ig poseen, embebidas en su secuencia peptídica, unos motivos denominados ITAM (YxxL/I (x)6-8YxxL/I) sobre los que recae la tarea de la transmisión de señales iniciada desde los receptores para antígeno. Las tirosinas de este complejo son fosforiladas por Lck y se convierten así en plataformas de señalización para proteínas SH2. Siendo las más conocidas Zap70 en linfocitos T y Syk en linfocitos B, que se unen con alta afinidad al motivo ITAM doblemente fosforilado en sus tirosinas. RRas2 pertenece a la familia Ras de GTPasas pequeñas, o monoméricas. Esta familia está formada por 150 miembros aproximadamente, cuyos ortólogos están conservados en multitud de especies. Las GTPasas monoméricas basan su funcionamiento en el intercambio de moléculas de GDP por moléculas de GTP. Cuando se encuentran unidas a GDP están en su forma inactiva, y necesitan de proteínas adicionales (GEFs) para intercambiar GDP por GTP y así poder ejercer su función. Dentro del amplio abanico de funciones en las que participan estas GTPasas destacan los procesos de diferenciación celular, proliferación y expresión génica. Además, en lo referente al sistema inmune, Ras ha demostrado ser esencial para el proceso de selección positiva de timocitos. Investigaciones previas llevadas a cabo en nuestro laboratorio han puesto de relieve la importancia de RRas2 en las rutas de señalización del TCR. En particular en el mantenimiento de la señalización homeostática de linfocitos T mediada principalmente por la ruta de PI3K, que es reclutado por RRas2 a través de la subunidad catalítica P110. Por otra parte, también se estudiado en nuestro laboratorio el papel de RRas2 en la internalización del TCR; lo que ha determinado que RRas2 es imprescindible en el proceso fagocítico de reciclaje del TCR desde la sinapsis inmunológica. En este trabajo, se pone de manifiesto la estrecha relación entre RRas2 y el receptor de antígeno de las células T, y como éste es necesario para una completa activación de RRas2. Por otra parte, también se demuestra la prevalencia de RRas2 frente a otras GTPasas en la vía de señalización de PI3K en linfocitos T y B. Mientras que su contribución a la ruta de Raf-MAPK es menor en este tipo de células