Contribution of rare variants in coding regions to severe tinnitus

Laburpena

El acúfeno es la percepción subjetiva de un ruido tonal en ausencia de una fuente acústica externa. La prevalencia en la población mundial oscila entre el 10% y el 30%; no obstante, el acúfeno se considera un trastorno cuando se asocia con angustia emocional, disfunción cognitiva y/o activación autonómica. La Enfermedad de Meniere (EM) es un trastorno del oído interno caracterizado por vértigo episódico, hipoacusia neurosensorial, acúfeno y/o sensación de plenitud ótica. Aunque los ataques de vértigo son el síntoma principal en los primeros años de la enfermedad, muchos pacientes con EM describen el acúfeno como el síntoma más molesto. La hipótesis de esta tesis fue que la gravedad del acúfeno está relacionada con una carga de variantes raras en las regiones codificantes de los individuos; por lo tanto, el objetivo fue identificar los principales genes y procesos biológicos asociados con el acúfeno severo. Se realizó la secuenciación del exoma de los 310 pacientes con EM. En base al cuestionario Tinnitus Handicap Inventory (THI), se crearon cuatro subgrupos. Los individuos con un THI por encima del tercer cuartil conformaron el subgrupo de acúfeno severo (I4) y por debajo del primer cuartil el subgrupo sin molestias causadas por el acúfeno (I1). Se llevaron a cabo análisis de carga génica (Gene Burden Analyses, GBA) para identificar genes enriquecidos en variantes con alta probabilidad de ser de pérdida de función (loss-of-function, LoF) o variantes con baja probabilidad de ser LoF y con un impacto moderado en la proteína, siendo la mayoría de ellas de cambio de sentido (missense). Además, se estudiaron las variantes en el número de copias (copy number variants, CNVs) y las variantes estructurales (structural variants, SVs). Los resultados muestran que: (1) Once genes fueron asociados con la EM familiar a través de una revisión sistemática. (2) Veintiocho genes se identificaron como candidatos para el acúfeno severo, participando en la axogénesis, la respuesta auditiva del tronco cerebral, la transmisión sináptica y la organización de los estereocilios de las células ciliadas. (3) Dieciséis genes se identificaron como candidatos para individuos sin acúfeno, formando parte de la protección contra el daño de las células ciliadas cocleares y de la estructura de la membrana tectorial. (4) El acúfeno y la hiperacusia estaban fuertemente asociados en pacientes con la EM, compartiendo causas genéticas. Estos resultados respaldan que la molestia causada por los acúfenos que algunos pacientes con EM experimentan puede explicarse parcialmente por diferencias en las variantes genéticas raras que presentan.