Caracterización clínica y molecular del cáncer de próstata con alteraciones en genes relacionados con la reparación del ADN

Résumé

Introducción y objetivos: El cáncer de próstata supone un problema de salud pública debido a su elevada incidencia y prevalencia. A nivel mundial es el segundo tumor más frecuente en varones, por detrás del cáncer de pulmón y representa la quinta causa de mortalidad por cáncer en varones. Los avances acontecidos en los últimos años en el conocimiento de la biología molecular del cáncer de próstata han demostrado la alta prevalencia de mutaciones germinales en genes relacionados con la reparación del ADN en pacientes con enfermedad avanzada. Sin embargo, la prevalencia de estas alteraciones puede variar en función del área geográfica analizada debido a la existencia de diferentes trasfondos genéticos poblacionales. Sabemos, además, que la presencia de mutaciones germinales en BRCA2 está asociada a mal pronóstico en pacientes con enfermedad localizada. Sin embargo, no se conoce su verdadero impacto en la enfermedad avanzada. Por otra parte, estudios preliminares han demostrado que los tumores de pacientes con mutaciones germinales en BRCA2 presentan una mayor inestabilidad genómica, pero, hasta el momento, no se conoce el impacto que podrían representar estas alteraciones en el pronóstico de pacientes con cáncer de próstata. La presencia de los patrones intraductal y cribiforme se ha asociado en series retrospectivas de pocos pacientes con la presencia de mutaciones germinales en BRCA2, lo cual ha llevado a la recomendación de realizar análisis germinal en todos los pacientes con estas histologías. Esta tesis resulta de un compendio de publicaciones, cuyos objetivos son: 1. Analizar la prevalencia y las implicaciones clínicas de las mutaciones germinales en genes implicados en la reparación del ADN en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. 2. Analizar la prevalencia y el impacto clínico de alteraciones somáticas en BRCA2, RB1, MYC y PTEN en pacientes portadores y no portadores de mutaciones germinales en BRCA2. 3. Describir las características histopatológicas asociadas a la presencia de mutaciones germinales en BRCA2. Metodología y resultados: Se llevaron a cabo 3 estudios: 1. PROREPAIR-B (relacionado con objetivo 1) es un estudio de cohorte, multicéntrico y prospectivo en el cual se incluyeron 419 pacientes con cáncer de próstata resistente a castración metastásico en los cuales se llevó a cabo un análisis en ADN germinal de un panel de 107 genes, todos ellos relacionados con la reparación del ADN. Se identificaron 68 portadores de alteraciones (16,2%) en el panel de 107 genes, incluyendo 14 portadores de mutaciones en BRCA2 (3,3%), 8 en ATM y 4 en BRCA1. La supervivencia causa específica en portadores de mutaciones germinales en BRCA2 fue significativamente inferior en comparación con los no portadores (17,4 vs 33,2 meses, HR 2,10; p=0,027). El análisis multivariable demostró que la presencia de mutaciones germinales BRCA2 en un factor pronóstico independiente para la supervivencia causa-específica. 2. PROREPAIR-A (relacionado con objetivo 2) es un estudio observacional multicéntrico en el cual se incluyeron pacientes con cáncer de próstata portadores de mutaciones germinales en BRCA2, que fueron emparejados con controles (no portadores de mutaciones germinales en genes relacionados con la reparación del ADN) en base al grupo de Gleason y la enfermedad M1/M0 al diagnóstico. Se llevó a cabo un análisis molecular a nivel somático mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). Se incluyeron un total de 200 pacientes (73 gBRCA2 y 127 no portadores). Los tumores de los pacientes gBRCA2 presentaron un mayor porcentaje de eventos somáticos en comparación con no portadores. La pérdida conjunta de BRCA2-RB1 y la amplificación de MYC fueron muy frecuentes. El análisis multivariable confirmó que la presencia de mutaciones germinales en BRCA2 es un factor pronóstico independiente para la supervivencia causa-específica (HR 3,92; p=0,009). La co-delección de BRCA2-RB1 (HR 4,0; p=0,009) y la amplificación de MYC (HR 2,57; p=0,037) también fueron variables asociadas de forma independiente con una menor supervivencia. La presencia de estas alteraciones a nivel somático (BRCA2-RB1 y amplificación de MYC) se asociaron con un comportamiento clínico más agresivo, tanto en gBRCA2 como en no portadores. 3. Estudio de casos (pacientes portadores de mutaciones germinales en BRCA2) y controles (no portadores) (relacionado con objetivo 3). Se llevó a cabo un análisis histopatológico independiente para analizar la presencia de patrones intraductal y/o cribiforme, así como un análisis molecular mediante FISH/NGS. Se incluyeron 174 pacientes (58 gBRCA2 y 116 no portadores). No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en relación con la presencia de patrones IDC (36% gBRCA2 vs 50% no portadores; p=0,085) o CRIB (53% gBRCA2 vs 43% no portadores; p=0,197). Sin embargo, la presencia de alteraciones bialélicas en BRCA2 estuvo asociada de forma independiente con la presencia de ambos patrones. Conclusiones: El estudio PROREPAIR-B ha confirmado que BRCA2 es el gen más frecuentemente alterado en una población no seleccionada de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. La presencia de estas alteraciones es un factor de mal pronóstico independiente. El estudio PROREPAIR-A ha demostrado que los tumores de pacientes portadores de gBRCA2 presentan una mayor prevalencia de alteraciones somáticas en comparación con no portadores, siendo la co-deleción BRCA2-RB1 y la amplificación de MYC los eventos más frecuentes. Estas alteraciones a nivel somático se asocian, además, con un comportamiento clínico más agresivo. En nuestro estudio de casos y controles no encontramos asociación clara entre mutaciones gBRCA2 y la presencia de patrones intraductal y/o cribiforme. Sin embargo, estos patrones se asociaron con la presencia de alteraciones bialélicas en BRCA2.