Molecular dynamics of breast cancer response to aromatase inhibitors treatment

Resumen

Este trabajo investiga los mecanismos de respuesta y resistencia a los inhibidores de aromatasa (IAs) en pacientes con cáncer de mama luminal. Al explorar dos IAs, específicamente exemestano y letrozol, el estudio ha identificado un subconjunto de pacientes que muestran una respuesta distinta a estos fármacos. Utilizando muestras humanas y datos in vitro, el estudio ha revelado que una combinación de exemestano (Exe) y su metabolito principal, 17ß-hidroxiexemestano (17-HEXE), ejerce fuertes efectos inhibitorios sobre el crecimiento tumoral cuando ambos están presentes en el suero de los pacientes. La investigación establece un umbral crucial de un 20% de 17-HEXE como metabolito de exemestano en el suero del paciente, lo que conduce a mejores respuestas clínicas, evidenciadas por la reducción en los niveles de Ki67. De hecho, tanto 17-HEXE como el exemestano se unen al Receptor de Andrógenos (AR), induciendo una activación sinérgica que conduce a la muerte celular y a la disminución de la señalización impulsada por Ras. Los pacientes con tumores que muestran, al menos, un 20% de células AR-positivas son los más receptivos al exemestano y al 17-HEXE. Curiosamente, la unión del AR a la cromatina en los tumores ofrece una firma molecular capaz de distinguir a los pacientes responsivos de los no responsivos a estos compuestos. El estudio indica un papel terapéutico dual para el exemestano: suprimir la proliferación impulsada por el estrógeno e inducir la muerte celular mediante la interacción con el AR a nivel genómico. Estos conocimientos sugieren que tanto el exemestano como 17-HEXE son cruciales para obtener efectos terapéuticos óptimos en los tumores de cáncer de mama ER+/AR+. Además, esta tesis profundiza en los mecanismos metastásicos, elucidando los factores que contribuyen a la resistencia a los IAs en pacientes con cáncer de mama luminal mediante la identificación de disparidades entre tumores primarios y metastásicos. Los análisis epigenéticos en muestras emparejadas presentan una reorganización de los sitios de unión de la cromatina entre tumores primarios y metastásicos. El análisis de enriquecimiento de conjuntos génicos identificó vías relacionadas con la represión, la metilación y la modificación de histonas alteradas debido a la terapia, convergiendo en GATA3, un componente clave del complejo NuRD. Además, el estudio destaca los impactos del NuRD en la Transición Epitelial-Mesenquimal (EMT), brindando conocimientos sobre los mecanismos subyacentes a la evolución metastásica. El enfoque en los HDACs del complejo NuRD ha surgido como una estrategia potencial con importantes implicaciones terapéuticas.