Alteraciones metabólicas y comportamentales por la eliminación de la enzima proglucolítica pfkfb3 de astrocitos en ratón

Resum

El acoplamiento metabólico entre astrocitos y neuronas es fundamental para el funcionamiento cerebral y las funciones neurales superiores, un contexto en el que la ruta glucolítica parece esencial. Los astrocitos, a diferencia de las neuronas, metabolizan la glucosa principalmente a través de la glucolisis, probablemente debido a los altos niveles de PFKFB3, una enzima proglucolítica. En esta Tesis Doctoral se describe el impacto de la PFKFB3 astrocítica en el mantenimiento de la función neuronal, conducta y rendimiento cognitivo. Para ello, hemos desarrollado un modelo experimental que elimina genética y selectivamente PFKFB3 en astrocitos de ratón adulto. Hemos evaluado el papel fisiológico de la PFKFB3 y, por ende, de la glucólisis, en el metabolismo astrocitario y su influencia en el metabolismo general, la funcionalidad neuronal y el comportamiento en ratones adultos, tanto jóvenes como maduros. Los resultados indican que la ausencia de PFKFB3 en astrocitos conlleva a una alteración del uso normal de la glucosa y una remodelación del metabolismo mitocondrial y de la organización de los complejos de la cadena transportadora de electrones, acompañado de una reducción de la formación fisiológica de especies reactivas de oxígeno. Estos cambios se traducen en un desequilibrio del estado redox, de los procesos anapleróticos y de la neurotransmisión, los cuales pueden subyacer a las alteraciones observadas en la capacidad cognitiva y conducta. Además, se demuestra la importancia de la PFKFB3 astrocitaria en las etapas más tempranas de la edad adulta y su influencia según el sexo. Estos hallazgos aportan una valiosa información sobre la intrincada relación entre metabolismo y función cerebral, y sugieren posibles nuevas dianas moleculares responsables del declive cognitivo durante el envejecimiento.