Implicaciones de la variabilidad interindividual en la biotransformación del paracetamol en las reacciones de hipersensibilidad causadas por este fármaco

Resumen

El paracetamol es un fármaco empleado en todo el mundo para el tratamiento de la fiebre y el dolor. Aunque se considera un fármaco seguro, las reacciones adversas por paracetamol han aumentado en los últimos años. Entre esas reacciones se incluyen las reacciones de hipersensibilidad selectiva cuyo mecanismo no es bien conocido. En esta Tesis se plantea que alteraciones en la biodisponibilidad del paracetamol y/o de sus metabolitos podrían estar relacionadas con la aparición de reacciones de hipersensibilidad al fármaco. Se han analizado los metabolitos mayoritarios del paracetamol, APAP-G y APAP-S, sintetizados por conjugación, y NAPQI, metabolito tóxico producido por oxidación y neutralizado por su unión a GSH para formar APAP-GSH, APAP-Cys y APAP-Merc. Se ha analizado, además, la posible producción de metabolitos minoritarios que pudieran tener un papel en las reacciones de hipersensibilidad. Los resultados obtenidos en esta Tesis confirman que los individuos con alergia al paracetamol presentan un perfil metabólico distinto, tanto de los metabolitos mayoritarios, como de los metabolitos minoritarios. Además, la inclusión de metabolitos como el APAP-GSH y el APAP-S, en el test de activación de basófilos aumenta la precisión del método diagnóstico, comparado con la utilización sólo del paracetamol. Los resultados también indican una asociación entre las variantes genéticas y fenotípicas con el perfil farmacocinético del paracetamol y sus metabolitos, destacando el sexo, mutaciones en genes que codifican transportadores (ABCB1), genes implicados en el metabolismo (UGT2B15, SULT1A1 y CYB5A) y en la regeneración de GSH (CBS y CTH).