C-H functionalization of arenes enabled by cooperating pyridone-type ligandsMore selective transformations and a dual ligand system for milder reaction conditions

Resumen

El principal objetivo de esta tesis es mejorar las condiciones de reacción buscando alternativas más eficaces para las reacciones de acoplamiento C-C. La formación de nuevos enlaces C-C es una herramienta muy útil a la hora de sintetizar compuestos de alto valor añadido. Durante las últimas décadas se han ido desarrollando metodologías más sostenibles como puede ser el uso de hidrocarburos como materia prima. Estas nuevas reacciones requieren de una etapa de activación C-H en su mecanismo y esto no es fácil debido a la baja reactividad de los enlaces C-H. Para facilitar esta etapa se utilizan ligandos cooperativos. El trabajo recogido en esta tesis se centra en el uso de ligandos cooperativos en las reacciones de acoplamiento C-C con activación C-H. El uso del ligando 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona en la arilación directa de anilinas permite obtener el producto de acoplamiento C-C en el anillo aromático de la anilina sin la necesidad de proteger el grupo amino, una estrategia muy utilizada en la bibliografía. Esta protección suele ser necesaria para evitar la formación del producto de aminación C-N. De esta manera se evitan los pasos de proteger y desproteger el grupo amino consiguiendo un proceso global más sostenible. Esta quimioselectividad se consigue gracias a que el ligando cooperativo rebaja la energía de activación de la activación C-H de la anilina y desfavorece el acoplamiento del producto competitivo C-N. Además, la reacción es selectiva al producto de acoplamiento en orto para anilinas primarias, tolerando diferentes propiedades electrónicas en los reactivos. Se han conseguido desarrollar condiciones de reacción más suaves (30 ºC menos) para la arilación directa de arenos simples mediante el uso de un sistema dual de ligandos: el ligando cooperativo 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona en conjunto con triciclohexilfosfina. La reacción tolera grupos con diferentes propiedades electrónicas en los reactivos. Los estudios mecanísticos experimentales y computacionales llevan a proponer un mecanismo bimetálico donde el sistema 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona/Pd asiste durante la activación C-H del areno y el sistema PCy3/Pd es responsable de las etapas de adición oxidante y eliminación reductora. La etapa de transmetalación entre ambas especies ha sido demostrada con experimentos independientes. Se ha estudiado la capacidad cooperativa de ligandos con estructura similar a los que ya han demostrado ser eficaces acelerando las reacciones de funcionalización C-H (2,2’-bipiridin-6(1H)-ona y aminoácidos monoprotegidos). Los nuevos ligandos son el ácido 6-hidroxipicolínico y ligandos de tipo amido-piridina cuya síntesis es modular permitiendo cambiar las propiedades electrónicas y estéreas según los requerimientos de la reacción. El ligando ácido 6-hidroxipicolínico demostró ser eficaz en la etapa de activación C-H mediante experimentos independientes y cálculos computacionales, sin embargo, no se obtuvieron buenos resultados en las reacciones catalíticas de arilación directa de arenos. Los ligandos amido-piridina también fueron eficaces en la activación C-H pero en menor medida que el anterior. De nuevo, no fueron capaces de acelerar las reacciones catalíticas de arilacion directa de arenos, ni otro tipo de reacciones con activación C-H de arenos que también se probaron. Únicamente se obtuvieron resultados comparables a los publicados en la reacción de acetoxilacion de ácidos alquil-carboxílicos. En conclusión, la cooperación del ligando en la activación C–H es una condición necesaria pero no suficiente para una funcionalización C–H eficaz, como lo demuestran los resultados obtenidos para los dos tipos de ligandos ensayados. Es un hecho que ambos son capaces de facilitar la activación C–H y pueden ser candidatos para ensayar otro tipo de reacciones catalíticas de funcionalización de hidrocarburos.