Obtención de compuestos heterocíclicos con actividad antiinfecciosa

Zusammenfassung

En este Trabajo de Doctorado se plantea la búsqueda nuevos prototipos de fármacos, que puedan constituir una alternativa para el tratamiento de las infecciones por nematodos gastrointestinales en rumiantes, y en más en concreto en el ganado ovino. Basándose en resultados positivos de actividad del grupo de investigación con compuestos de tipo benzalftalida y ftalazinona, se planteó ampliar las variantes estructurales con nuevas modificaciones sobre los anillos aromáticos, y sobre el sustituyente del nitrógeno amídico en el caso de las ftalazinonas. Con el fin de ampliar la variación estructural se decidió obtener derivados de benzimidazol de tipo 2-fenilbenzimidazol, por lo que hubo que poner a punto los procesos de síntesis. Los resultados positivos de actividad obtenidos condujeron al planteamiento de nuevas familias 2-(fenil/aril/hetaril)-aminometilbenzimidazol (familia II), -amidobenzimidazol (familia III) y relacionados, incluso de benzimidazolonas. Todos los compuestos obtenidos han sido purificados mediante técnicas cromatográficas y cristalización en algún caso, y caracterizados mediante propiedades físicoquímicas y espectroscópicas: IR, HR-MS, RMN 1H y RMN 13C, con apoyo de técnicas bidimensionales en algún caso. Además, en el caso de los benzimidazoles se realizaron estudios de docking y modelado molecular sobre la ¿-tubulina de Teladorsagia circumcincta. Se seleccionó un compuesto de la familia III para realizar ensayos in vivo. Se obtuvieron 25 gramos del compuesto, y se determinó su toxicidad en ratones, y su eficacia en jerbos y en corderos infectados con Haemonchus contortus. Se ampliaron los estudios de bioactividad frente a otros microorganismos. Así, quince compuestos de la familia I fueron evaluados frente a los nematodos: Trichuris muris y Heligmosomoides polygyrus. Compuestos de las diferentes familias fueron evaluados frente a protozoos: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, y Trypanosoma cruzi. Además, algunos benzimidazoles fueron ensayados frente a tres líneas tumorales. HeLa, MDA-MB-231 y MCF-7, y frente a los virus: dengue, zika, chikungunya.