Validation and characterization of new family of inhibitors for RAS-driven tumors

Resum

En este trabajo se ha validado y caracterizado una nueva familia de inhibidores para tumores promovidos por las proteínas de la superfamilia RAS. Su alta incidencia en tumores humanos subraya la necesidad de estudiar más profundamente su implicación en el desarrollo y mantenimiento de cánceres, y desarrollar nuevos inhibidores para mejorar las terapias actuales, que en muchos casos exhiben baja eficacia, alta toxicidad y acaban generando resistencias. En primer lugar, se ha estudiado el efecto de estos nuevos inhibidores in vitro sobre la capacidad intrínseca de intercambio de nulceótidos, así como su capacidad de obstaculizar la unión de GTP al bolsillo de unión de nucleótidos en R-RAS2 y K-RAS, con el fin de validar su diana celular. También se han aportado evidencias de la implicación de las proteínas RAS, principalmente R-RAS2 y K-RAS, en procesos tumorales, caracterizando la capacidad de estos nuevos inhibidores de disminuir la interacción de las proteínas RAS con sus efectores directos, encargados de iniciar las cascadas de señalización celular, y de inhibir la activación de estas rutas, midiendo la fosforilación en miembros posteriores de las cascadas, tales como AKT y ERK. Finalmente, se ha explorado la eficacia in vivo en modelos murinos inmunodeficientes con xenoinjertos de líneas tumorales humanas. A pesar de no haber obtenido resultados favorables en los estudios in vivo, los resultados obtenidos en los estudios in vitro proporcionan evidencias del potencial antitumoral de estos nuevos inhibidores para el tratamiento de tumores promovidos por las proteínas RAS. Todo ello indica la necesidad de llevar a cabo futuros ensayos para estudiar más en detalle el mecanismo de acción de éstos y mejorar la eficacia de estos inhibidores in vivo